16. El uso racional de los antimicrobianos

Indiscutiblemente el uso racional de los antimicrobianos es la herramienta fundamental para evitar entrar en la época post-antibiótica. La resistencia a los antimicrobianos un problema que genera preocupación internacional. Las tres organizaciones internacionales que tienen responsabilidades sobre este tema, la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO), la Organización Internacional de Epizootias (OIE) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), han mostrado, reiteradamente, su interés en el tema y han producido documentos aportando recomendaciones para la utilización adecuada de este tipo de fármacos.

Estas organizaciones, hasta la fecha han coincidido en una serie de recomendaciones, reflejadas en publicaciones que abarcan las siguientes áreas:

• Responsabilidad de las autoridades regulatorias y otras con poder de decisión.

• Calidad de manufactura.

• Marketing, distribución y ventas de este tipo de productos.

• Agentes promotores del crecimiento.

• Monitorización de resistencia y utilización de antimicrobianos.

• Uso prudente de antimicrobianos.

• Uso profiláctico de antimicrobianos.

• Entrenamiento y educación.

• Investigación.

Además de la organización de grupos de trabajo, publicación de documentos y difusión de material bibliográfico para conocimiento de técnicos y público en general, estas organizaciones internacionales siguen adelante con su política de aportar soluciones a este tema que, como hemos dicho, es una preocupación mundial.

El uso racional de antimicrobianos es una inquietud de nuestro grupo de trabajo desde hace muchos años. Hemos publicado diversos documentos y realizado una serie de comunicaciones y conferencias apuntando a la mejora de los criterios de utilización de antimicrobianos en animales. La utilización racional de este tipo de medicamentos en establecimientos productores de leche a efectos de optimizar sus acciones previniendo efectos en la salud pública debe ser una prioridad. Para esto, hemos insistido, a través de diversos documentos y reuniones de entrenamiento, en que se deben poner en práctica planes de administración adecuados, respetándose los períodos de retirada correspondientes a cada formulación (Errecalde, 1994, 1996; Mestorino, 2001). Hemos propuesto la utilización de sistemas de HACCP (análisis de riesgos y control de puntos críticos) para la correcta utilización de estos agentes evitando la presencia de residuos indeseables, tema que es tratado en el punto 18 de este mismo trabajo (Errecalde, 2000ª). Hemos insistido en la importancia de la calidad de elaboración y control de antimicrobianos para una terapéutica exitosa y la defensa de la salud pública, considerando que la implementación de procedimientos armonizados en el registro (tal como OIE viene trabajando en América a través del programa CAMEVET), buenas prácticas de manufactura (GMP) en la elaboración de medicamentos y buenas prácticas de laboratorio en el desarrollo y control de los mismos son esenciales y se debe seguir avanzando en ese sentido (Errecalde, 2003).

La terapéutica racional es un terreno dinámico, en que el avance del conocimiento va volviendo obsoletas las viejas recetas quimioterápicas. Clásicamente, se ha medicado con antibióticos siguiendo planes de administración o regímenes de dosificación, que permitían mantener concentraciones de droga en plasma y tejidos en forma continuada, durante un período suficiente para la total curación de la dolencia. La curación se obtiene por muerte bacteriana de una gran parte de la población y eliminación de los miembros sobrevivientes por activa participación del organismo. De allí que sea tan importante el estado de inmunocompetencia del paciente para la curación. Pacientes inmunodeprimidos necesitan especial cuidado, dado que los quimioterápicos, en este caso, actúan sin la ayuda de las defensas del organismo. Hay una serie de consideraciones importantes que hacer para la cabal comprensión de este tema.

16.1 La terapia por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM)

La concentración inhibitoria mínima ha sido el indicador más utilizado, en terapia antimicrobiana, durante décadas. Se la define como la concentración más baja de droga que previene el crecimiento visible de microorganismos luego de entre 18 y 24 horas de cultivo. Es intuitivamente fácil de concebir que, si un antibiótico se mantiene en el organismo en concentraciones por encima de la CIM para determinada cepa de un microorganismo, será capaz de inhibir el desarrollo de esa bacteria con comodidad. Este concepto ha iluminado el avance de la ciencia durante mucho tiempo. Aunque últimamente, nuevos conceptos cambian las bases de algunos de los conocimientos que veníamos manejando, la CIM continúa siendo un parámetro fundamental, sin cuyo conocimiento no tendríamos posibilidades de éxito en terapia antibacteriana. Por su parte la concentración bactericida mínima (CBM), representa la mínima concentración de antimicrobiano capaz de matar al 99,9 por ciento de los microorganismos inoculados luego de entre 18 y 24 horas de cultivo. Determinados efectos perjudiciales para las bacterias persisten luego que la exposición del microorganismo al antimicrobiano ha terminado. Se llama a esto “efecto post-antibiótico”. Aunque el efecto post-antibiótico fue observado hace ya muchos años (Eagle y cols, 1950), más recientemente se descubrió que virtualmente todos los antimicrobianos lo producen en mayor o menor medida.

16.2 Curvas de muerte bacteriana y efectos persistentes de los antibacterianos

Los efectos antibacterianos pueden ser medidos “in vitro” y aún “in vivo” a través de la exposición de cultivos de microorganismos a diferentes concentraciones de antibióticos, tomando muestras a diferentes tiempos durante un período de 24 horas y determinando la cantidad de bacterias en cada muestra (Vogelman & Craig, 1986). En la Figura 2 se puede apreciar, a modo de ejemplo, una serie de curvas de muerte para una determinada bacteria puesta en contacto con un antibiótico al cual es susceptible a concentraciones iguales, menores y mayores que la CIM de ese antibiótico para esa cepa. Se han desarrollado interesantes modelos en rumiantes, en que suero, líquido tisular normal (obtenido de cajas tisulares) y líquido tisular con estímulo inflamatorio (obtenido de cajas titulares en las que se había inyectado un agente inflamatorio), fueron obtenidos a diferentes tiempos luego de la administración de enrofloxacina (una quinolona), para finalmente, inocular esas muestras con una determinada bacteria y determinar su capacidad de sobrevivir o no a las concentraciones de antimicrobiano presentes (Lees & Aliabadi, 2002). Los efectos persistentes, conjuntamente con la capacidad de muerte bacteriana (“killing”), han sido definidos como los mejores parámetros para establecer el óptimo plan de administración de un antimicrobiano (Andes & Craig, 1998). Entre estos parámetros podemos citar el efecto post-antibiótico (PAE), el efecto post-antibiótico sub-CIM (PASME) y el efecto post-antibiótico estimulador de leucocitos (PALE). El PAE es el tiempo necesario para que un cultivo bacteriano que estuvo en contacto con un antibiótico a concentraciones por encima de la CIM y que por lavado o dilución deja de estar en contacto con el antibiótico reinicie el crecimiento. El PAE es un parámetro fundamental, que se incrementa en función de: a. magnitud de la concentración de droga a que la bacteria fue sometida (hablamos de drogas concentración-dependientes), o b. tiempo durante el cual la bacteria estuvo en contacto con el microorganismo a concentraciones por encima de la CIM. Esta es una de las pautas que actualmente se utiliza para la clasificación de antibacterianos por sus efectos, como será visto más adelante. El PASME es mínima cantidad de antibacteriano (por debajo de la CIM) que puede afectar el crecimiento de los microorganismos. Este concepto se comenzó a gestar a partir de la demostración de Lorian (1980), de que concentraciones de antimicrobiano por debajo de la CIM pueden generar cambios estructurales y funcionales en las bacterias. El PALE es un efecto en el cual las bacterias son más susceptibles a la fagocitosis o a la muerte intracelular dentro de leucocitos, cuando se encuentran en la fase post-antibiótica (Odenholt-Tornqvist y cols, 1992).

16.3 Parámetros farmacocinéticos

Desde hace tiempo que se tiene muy en claro la importancia del conocimiento de la farmacocinética de los medicamentos para una terapia eficaz. El uso racional de los mismos se basa, en forma central, en el conocimiento de su farmacocinética, lo que, coordinado con el conocimiento de farmacodinamia y toxicidad, de las características del paciente y la enfermedad, permitirá una terapia óptima. El comportamiento farmacocinético de un determinado compuesto se caracteriza a través de una serie de parámetros. Entre los parámetros farmacocinéticos que más vinculación tienen con la eficacia antibacteriana, no podemos dejar de mencionar la biodisponibilidad, semivida de absorción, área bajo la curva concentración versus tiempo, concentración máxima obtenida en plasma y tiempo al que esa concentración se alcanza, semivida de eliminación y aclaración desde plasma (en general a través de riñón). En la Tabla 4 se presentan algunos parámetros farmacocinéticos, su definición, abreviaturas y unidades de medida.

Figura 2: Ejemplo de curvas de muerte para una cepa bacteriana determinada en presencia de diversas concentraciones de un antibiótico al cual es susceptible. Se puede apreciar como concentraciones por debajo de la CIM, que teóricamente es la menor concentración que inhibe el desarrollo, generan un crecimiento menor que el de la cepa en condiciones basales (produciendo, por lo tanto, algún tipo de inhibición).

16.4 Parámetros farmacocinético-farmacodinámicos

Algunos parámetros farmacocinéticos se pueden correlacionar con parámetros farmacodinámicos, a efectos de obtener predictores más robustos de eficacia terapéutica. En 1968, Wagner, propuso la utilización de la bien conocida ecuación de Hill para correlacionar la intensidad de efectos farmacológicos con las concentraciones de droga existentes en el organismo. El modelo de Wagner tiene fundamento teórico (Goldstein et al, 1974) y empírico (Ariens, 1964). Dahlstrom y cols (1978) y Sheiner y cols (1979) perfeccionan el modelo posteriormente. Un modelo farmacocinético simple, en comparación con un modelo farmacocinético-farmacodinámico simple también, se presentan en la Figura 3. En la Figura 4 se presenta un modelo farmacocinético-farmacodinámico complejo de droga madre-metabolito activo, frente a parásitos susceptibles y resistentes, aplicable a antiparasitarios benzoimidazólicos en tubo digestivo (Errecalde, 2001). En este modelo se puede apreciar lo compleja que puede resultar la modelización farmacocinéticafarmacodinámica.

TABLA 4. Parámetros farmacocinéticos, su definición, abreviatura y unidades de medida

Figura 3: En la Figura 3 A se puede apreciar la representación esquemática de un modelo cinético de dos compartimientos, donde 1 y 2 son los compartimientos central y periférico respectivamente, K12 y K21 las microconstantes de intercambio entre los dos compartimientos y K10 la constante de tasa de eliminación del organismo. En 3 B, se observa lo mismo, pero con el agregado de un compartimiento de efecto.

De la integración farmacocinética-farmacodinámica, surgen algunos parámetros que están resultando de gran utilidad en terapéutica antimicrobiana. Los parámetros más utilizados son: el área bajo la curva concentración tiempo dividida por la concentración inhibitoria mínima (AUC/CIM), la máxima concentración plasmática dividida por la CIM (Cmax/CIM) y el tiempo en que la concentración del antibiótico excede la CIM (T>CIM). Estos parámetros son actualmente considerados como determinantes en la eficacia “in vivo” de los agentes antimicrobianos (Craig, 1998). Cada vez se dispone de más datos sobre experimentos “in vitro” y en modelos animales que corroboran la importancia de los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos para diferentes antimicrobianos y su capacidad para permitirnos tratar efectivamente infecciones por gérmenes con susceptibilidades menores y prevenir la emergencia de resistencias (Craig, 2001). Los estudios en seres humanos son más limitados, pero herramientas nuevas o perfeccionadas, como los tiempos de muestreo optimizados y la farmacocinética poblacional, han mejorado la posibilidad de estimar el grado de exposición a drogas en pacientes individuales. En la Figura 5 se puede ver una representación gráfica de estos parámetros. Estos parámetros no son más que el resultado de correlacionar una medida de exposición de la bacteria a la droga (Cmax, AUC), frente a una medida de la potencia del antimicrobiano frente a la bacteria de interés (CIM).

Figura 5: Se observan los parámetros farmacocinéticos concentración máxima (Cmax), área bajo la curva concentración versus tiempo (AUC), el parámetro farmacodinámico concentración inhibitoria mínima para la cepa estudiada (CIM) y (con letra más chica y en amarillo) los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos relación máxima concentración en plasma/concentración inhibitoria mínima (Cmax/CIM), la relación área bajo la curva/concentración inhibitoria mínima (AUC/CIM) y el tiempo durante el cual las concentraciones de droga se encuentran por encima de la CIM (t>CIM).

16.5 Tipos de drogas antimicrobianas a la luz de los nuevos conocimientos

Se puede decir que hay tres tipos de drogas: a) aquellas que muestran una actividad fuertemente dependiente de la concentración; b) aquellas que no muestran esa dependencia y c) aquellas que son solamente bacteriostáticas (Vogelman & Craig, 1986). En la Tabla V se presentan algunos ejemplos de medicamentos con actividades encuadrables dentro de las mencionadas categorías. Obviamente, falta aún mucho trabajo para poder encuadrar a muchos antimicrobianos. Sin embargo, con los datos que se poseen, se pueden establecer regímenes de dosificación racionales, maximizando eficacia y minimizando los riesgos de emergencia de resistencias.

16.6 Utilización de los parámetros farmacocinético-farmacodinámicos para evitar la emergencia de resistencias

Es interesante mencionar que de los resultados obtenidos en trabajos llevados a cabo en modelos animales y estudios clínicos en seres humanos, se concluye que la magnitud de los parámetros Pk/Pd no difieren mayormente cuando se salta entre especies. Esto no debería sorprendernos, ya que los receptores para los antimicrobianos se encuentran en la bacteria, que es la misma en humanos o animales. Hay datos que nos sugieren que la magnitud de los parámetros Pk/Pd son similares para diferentes regímenes de dosificación, para diferentes drogas dentro de la misma clase y en diferentes sitios de infección (Leggett y cols, 1991).

Es muy interesante que organismos con susceptibilidad reducida frente a penicilinas, macrólidos y fluoroquinolonas (por disminución de la afinidad a nivel del sitio de unión del antibiótico a la bacteria), necesiten el mismo valor del parámetro Pk/Pd que microorganismos susceptibles para ser completamente eficaces (Woodnut & Berry (1999), Andes & Craig (1999)).

En el caso de penicilinas y cefalosporinas, el tiempo en que las concentraciones plasmáticas deben estar por encima de la CIM en un intervalo interdosis es del 40-50 por ciento para una eficacia por encima del 85 por ciento. Para los macrólidos, ocurriría lo mismo (Craig, 2001).

Los aminoglucósidos, por su parte, son drogas cuya eficacia depende netamente de las concentraciones alcanzadas.

TABLA 5. Clasificación de antimicrobianos en función de sus actividades relacionadas con las concentraciones que pueden alcanzar en los sistemas vivos

* Son medicamentos predominantemente bacteriostáticos.

** Estos tipos de actividad han sido recientemente clasificados por Andes & Craig (1998) como tipo I, II y III para las drogas de acción concentración dependientes, tiempo dependientes con mínima persistencia y tiempo dependientes con persistencia prolongada.