5. Trypanosomose humaine

(a) Surveillance

[Cf. aussi 27: no. 12662]

Suite à la communication: Abel, P.M., Kiala, G., Loa, V., Behrend, M., Musolf, J., Fleishmann, H., Theophile, J., Krishna, S. & Stich, A., 2004. [Maîtriser de nouveau la maladie du sommeil en Angola.] Tropical Medicine and International Health, 9 (1): 141-148, les auteurs déclarent que l’expression (Résumé, lignes 3 et 4) «Entre 1996 et 2001, 13 426 patients ont été examinés pour la THA», aurait dû être «Entre 1996 et 2001, 13 426 patients ont été traités pour la THA».

L’Afrique est gravement affectée par une résurgence de la trypanomose humaine africaine (THA) qui prend des proportions épidémiques. Nous signalons les résultats des cinq premières années d’un programme de lutte contre la THA dans le nord de l’Angola, mené par l’organisation non gouvernementale ANGOTRIP. Entre 1996 et 2001, 13 426 patients ont été examinés [c’est-à-dire traités: voir correction ci-dessous] pour la THA. Le taux de mortalité des patients au stade II de la maladie qui étaient traités avec du mélarsoprol passait de 7,5 pour cent à 2,9 pour cent, peut-être suite à une formation et à la normalisation des protocoles de traitement. Au total, 191.578 personnes dans trois provinces d’Angola ont été examinés pour la THA. Des activités de lutte antivectorielle utilisant des pièges Lancien ont été commencées. Notre expérience reflète le lien qui existe entre la guerre et l’incidence croissante de la maladie mais démontre également qu’une lutte contre la THA est possible grâce à des organisations non gouvernementales dévouées en coopération étroite avec des institutions nationales, même dans des circonstances extrêmement difficiles.

Dans la République démocratique du Congo, la ré-émergence de la maladie du sommeil n’est plus limitée aux zones rurales. Au cours de la dernière décennie, de plus en plus de cas ont été signalés dans les centres urbains comme Kinshasa, Mbuji-mayi, Matadi et Boma. Cette communication présente une analyse rétrospective portant sur la région de Kinshasa au cours de la période de 1996 à 2000, utilisant une surveillance épidémiologique, les dossiers des cas individuels et les données entomologiques disponibles. Il existe 22 districts sanitaires au total; ils sont classés dans la catégorie urbaine lorsque la population dépasse 5 000 habitants par km². Le programme de lutte contre la trypanosomose humaine africaine (THA) a signalé 2 451 nouveaux cas confirmés par la technique parasitologique entre 1996 et 2000, dans toute la région de Kinshasa. Parmi les personnes affectées, 66 pour cent étaient âgées de 15 à 49 ans. Des cas étaient présents dans chaque district sanitaire et 956 cas (39 pour cent) affectaient des résidents urbains. Des captures de Glossina en 1999 établissaient la présence de Trypanosoma spp. Une transmission locale de la THA est plausible mais elle n’a pas été prouvée. Le nombre élevé de cas urbains nécessite la mise au point de stratégies de lutte adaptées aux villes.

Les études génétiques de Trypanosoma brucei ont été principalement fondées sur l’inoculation de rongeurs pour isoler les souches de trypanosomes. Cependant, Trypanosoma brucei gambiense est difficile à cultiver chez les rongeurs. La mise au point et l’utilisation de la trousse d’isolement in vitro (KIVI) de trypanosomes ont résulté en un plus grand succès de l’isolement. Certains auteurs signalent toutefois un monomorphisme génétique chez T. b. gambiense et l’on a soupçonné que l’utilisation considérable de la méthode KIVI était responsable de cette faible diversité génétique. Dans les présents travaux, des souches de trypanosomes provenant d’humains et de porcs ont été isolées dans un foyer actif de maladie du sommeil en Côte d’Ivoire. Deux méthodes ont été utilisées simultanément pour ce faire: la méthode KIVI et l’inoculation de rongeurs. Aucune des souches humaines ne s’est développée chez les rongeurs. Certaines des souches provenant des porcs pouvaient être isolées avec les deux méthodes. Chacune de ces souches (provenant du même porc) présentait une configuration isoenzymatique différente selon la méthode d’isolement utilisée. Toutes les souches humaines identifiées appartenaient au zymodème 3 majeur du groupe 1 de T. b. gambiense, alors que les souches isolées à partir des porcs appartenaient à un nouveau groupe de zymodèmes même si elles étaient étroitement apparentées du point de vue génétique. Ces observations peuvent avoir des implications significatives lorsque l’on analyse la structure de la population de T. brucei et elles soulèvent de nouveau la question de l’importance du réservoir animal dans la trypanosomose humaine africaine.

Dans la trypanosomose humaine africaine, deux stades sont définis: le premier ou le stade hémolymphatique et le second, le stade méningo-encéphalitique. La détermination du stade forme la base de la décision thérapeutique et est d’importance primordiale puisque le médicament utilisé pour soigner les malades atteints du deuxième stade a des effets secondaires considérables. Toutefois, les tests utilisés actuellement pour déterminer le stade de la maladie ont une sensibilité ou une spécificité faible. Deux nouveaux tests pour déterminer le stade de la maladie dans le liquide céphalo-rachidien ont été évalués sur 73 patients diagnostiqués comme atteints de THA en Côte d’Ivoire. L’amplification en chaîne par la polymérase (ACP) détectant l’ADN des trypanosomes (ACP/LCR) est un test indirect de détection des trypanosomes alors que le test d’agglutination sur latex détectant l’immunoglobuline M (LATEX/IgM) est un indicateur d’une inflammation neurologique. Les deux tests ont été comparés avec les tests utilisés traditionnellement, la centrifugation double et le dénombrement des leucocytes dans le LCR. L’ACP/LCR apparaissait comme le test le plus sensible (96 pour cent) et peut être utile pour améliorer la détermination du stade. Toutefois, sa valeur pour la décision thérapeutique semble limitée puisque les patients dont le LCR était positif avec l’ACP étaient traités avec succès avec de la pentamidine. Ce résultat confirme les travaux précédents qui indiquaient que certains patients ayant des trypanosomes dans le LCR pouvaient être traités avec succès avec de la pentamidine. Le test LATEX/IgM, qui selon la valeur limite présentait une sensibilité plus faible de 76 pour cent et de 88 pour cent mais une spécificité plus élevée de 83 pour cent et de 71 pour cent pour le test LATEX/IgM 16 et le test LATEX/IgM 8 respectivement, semble plus approprié pour prendre des décisions au sujet de la thérapie.

La maladie du sommeil est une maladie africaine létale causée par des parasites des sous-espèces de Trypanosoma brucei, transmise par les glossines. Des patients sont parfois signalés à l’extérieur de l’Afrique. Le diagnostic de cas importés de ce type peut être problématique lorsque l’infection est due à Trypanosoma gambiense, la forme chronique de la maladie du sommeil que l’on trouve en Afrique de l’Ouest et en Afrique centrale. Le faible nombre de trypanosomes dans le sang et les symptômes variables non spécifiques rendent le diagnostic difficile, notamment lorsque l’indice de présomption est faible. Une fois que les trypanosomes ont pénétré dans le système nerveux central, les symptômes neurologiques deviennent apparents mais, même à ce stade, les erreurs de diagnostic sont fréquentes. Un diagnostic rapide et correct de la maladie du sommeil peut éviter un traitement inapproprié, un retard du traitement et même le décès d’un patient. Dans la présente communication, nous présentons une vue d’ensemble du diagnostic de cas importés de maladie du sommeil à T. gambiense et nous mettons en évidence les écueils possibles dans le processus de diagnostic. Les paramètres biocliniques, qui devraient faire soupçonner une maladie du sommeil chez un patient qui s’est rendu en Afrique de l’Ouest ou en Afrique centrale, sont discutés. Les techniques de diagnostic sont examinées. Tout clinicien soupçonnant une maladie du sommeil devrait contacter un centre national de référence pour la médecine tropicale dans son pays, l’OMS ou les Centres pour la lutte et la prévention des maladies (CDC) pour une consultation clinique et pour des tests de diagnostic spécifiques. Les médicaments appropriés pour le traitement de la maladie du sommeil sont également fournis par l’OMS et les CDC.

Une étude pilote a été menée à bien sur la détection des anticorps spécifiques aux trypanosomes dans la salive pour le diagnostic de la maladie du sommeil. Les vingt-trois échantillons de salive de patients confirmés par la méthode parasitologique comme atteints d’une infection à Trypanosoma brucei gambiense testaient positifs dans un titrage indirect des immunosorbants à liaison enzymatique, alors que les 14 échantillons de salive du groupe témoin négatif restaient tous négatifs. Il existait une corrélation entre les niveaux d’anticorps spécifiques aux trypanosomes dans la salive des patients et les niveaux d’anticorps dans le sérum mais ces niveaux étaient environ 250 fois plus faibles. Huit des 23 échantillons de salive non diluée des sommeilleux testaient positifs avec le test CATT/T. b. gambiense et deux des 23 échantillons testaient positifs avec le test LATEX/T. b. gambiense. Les quatorze échantillons de salive du groupe témoin négatif étaient également positifs avec le test CATT/T. b. gambiense, ainsi que quatre des 14 échantillons avec le test LATEX/T. b. gambiense. Les tests CATT et LATEX étaient, par conséquent, inappropriés pour détecter les anticorps dans la salive. Ces résultats indiquent que la détection d’anticorps spécifiques aux trypanosomes dans la salive est possible. Cela pourrait résulter en la mise au point d’un test de terrain de la salive qui soit simple, non effractif et fiable pour diagnostiquer la maladie du sommeil.

Le diagnostic d’une implication du système nerveux central (SNC) dans la trypanosomose humaine africaine est essentiel pour déterminer la thérapie. Les concentrations d’immunoglobuline dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et dans le sérum, le dysfonctionnement de la barrière hématoméningée, le type de synthèse intramédullaire de l’immunoglobine, la synthèse des anticorps spécifiques aux trypanosomes et les concentrations de lactate dans le LCR ont été analysés chez 272 patients atteints d’une infection à Trypanosoma brucei gambiense. En tant que partie de la réaction immunitaire de catégorie 2 ou 3, la synthèse intramédullaire prédominante d’IgM était le marqueur le plus sensible (95 pour cent) pour l’inflammation du cerveau. Nous proposons le remplacement des critères de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) (dénombrement de leucocytes >5 leucocytes/mlitre et présence de trypanosomes dans le LCR) par une nouvelle approche pour déterminer le stade de la trypanosomose: l’implication du SNC n’est diagnostiquée que chez les patients avec >20 leucocytes/mlitre ou avec une synthèse intramédullaire de l’IgM, que des trypanosomes soient ou non présents dans le LCR. Si on les compare à ces nouveaux critères, les critères de l’OMS classaient de façon incorrecte 49 des 234 patients au stade méningo-encéphalitique et 7 des 38 patients au stade hémolymphatique de la maladie. Nous montrons également que les types d’immunoglobulines liés à la trypanosomose sont importants pour un diagnostic différentiel.

En Afrique Centrale, la maladie du sommeil a été maîtrisée dans les années soixante. Depuis les indépendances, d’autres priorités sanitaires et des budgets trop réduits ont conduit à un abandon progressif des activités de lutte, au point qu’au milieu des années 90, la situation est redevenue critique dans plusieurs pays. Un nouveau dynamisme a été apporté au début du XXI^e siècle, mais la situation est encore contrastée en 2001: on constate un peu partout une reprise des activités de lutte, mais il est encore trop tôt pour noter des résultats patents. Pour autant, la note générale est aujourd’hui à l’optimisme et des résultats spectaculaires sont annoncés.

Identifié depuis 1993, le foyer de trypanosomiase humaine africaine de Bodo, au sud du Tchad, est actuellememt le plus actif du pays. En 2002, il a été décidé de porter toute l’action du PNLTHA (Programme national de lutte contre la trypanosomiase humaine africaine) sur ce foyer. Deux premières prospections, en février et mai, ont concerné 6 958 personnes de 16 villages différents et ont permis de dépister 211 malades. En novembre et décembre, l’équipe du PNLTHA a été renforcée par des techniciens du Cameroun, de République Démocratique du Congo et de Guinée Equatoriale: deux équipes de prospection ont pu être ainsi formées, qui ont examiné en trois semaines 16 273 habitants de 53 villages et trois écoles de Bodo et dépisté 361 nouveaux malades. En outre, cette coopération inter-africaine sans précédent dans la maladie du sommeil a été l’occasion de former des médecins, infirmiers er techniciens du Tchad et du Soudan qui, à leur tour, pourront s’impliquer dans la lutte contre la maladie du sommeil.

Un cas de trypanosomose a été diagnostiqué chez une femme qui n’était jamais allée en Afrique mais dont le partenaire avait passé quelque temps en Angola et qui avait une trypanosomose asymptomatique. Une transmission sexuelle a été suspectée. Son fils âgé de 19 mois était également atteint d’une trypanosomose (stade avancé de la maladie du sommeil) et, dans ce cas, une transmission congénitale a été suspectée. Les trois patients ont été traités avec succès.

(b) Pathologie et immunologie

La trypanosomose humaine africaine (THA), aussi connue sous le nom de maladie du sommeil, est une cause majeure de mortalité et de morbidité en Afrique subsaharienne. La thérapie actuelle de la THA du SNC avec du mélarsoprol a des effets secondaires inacceptables avec une mortalité globable de 5 pour cent. Cet examen discute des problèmes du diagnostic et de la détermination du stade de la maladie dans le SNC, de sa neuropathogenèse et de la possibilité de nouvelles thérapies pour traiter le stade avancé de la maladie.

Dans un essai clinique sur l’efficacité de la pentamidine chez des patients atteints du deuxième stade d’une infection à Trypanosoma brucei gambiense avec £ 20 leucocytes/ml dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), 43 pour cent d’échecs de traitement ont été observés. Nous sommes partis de l’hypothèse selon laquelle un traitement non réussi était causé par une infection du cerveau non guérie. Le rapport entre le résultat du traitement et le dénombrement de leucocytes, la concentration de protéine, la présence de trypanosomes dans le LCR, la réaction immunitaire intramédullaire et l’IgM totale dans le LCR ainsi que les anticorps spécifiques aux trypanosomes détectés par les tests d’agglutination sur carte LATEX/IgM et LATEX/T. b. gambiense a été examiné. Des dénombrements de 11 à 20 leucocytes/ml, une synthèse intramédullaire de l’IgM, des titres finaux du LCR dans le test LATEX/IgM £ 4 et un LCR positif avec le test LATEX/T. b. gambiense, étaient associés à un échec du traitement. La détection d’une synthèse de l’IgM intramédullaire est importante pour l’évaluation de l’implication méningée et la décision quant au traitement.

Les techniques quantitatives et qualitatives d’évaluation de la réaction immunitaire humorale intramédullaire dans la trypanosomose humaine africaine ont été comparées et leur potentiel de diagnostic pour la détection du stade méningo-encéphalitique de la maladie a été évalué. L’immunoglobuline G (IgG) totale et spécifique aux trypanosomes et la synthèse intramédullaire d’IgM ont été étudiées dans des échantillons appariés de liquide céphalo-rachidien (LCR) et de sang de 38 patients atteints de trypanosomose et chez trois témoins en utilisant les formules de Reiber. La présence d’IgG oligoclonale spécifique au LCR et d’anticorps spécifiques aux trypanosomes a été déterminée à l’aide d’une polarisation iso-électrique suivie par une immunempreinte et des immunodétections actionnées par les antigènes. La fraction d’IgG intramédullaire (16 pour cent étaient positifs) et la détection d’IgG oligoclonale (24 pour cent étaient positifs) n’étaient pas sensibles pour la détection d’une réaction immunitaire humorale intramédullaire. La synthèse d’IgG spécifique aux trypanosomes, reflétée par l’indice d’anticorps à IgG (IA) (26 pour cent étaient positifs), était confirmée par la présence d’IgG oligoclonale spécifique (47 pour cent étaient positifs), mais cette dernière était plus sensible. Bien que la technique de détection échoue pour l’IgM oligoclonale, la fraction d’IgM intramédullaire (42 pour cent étaient positifs) et l’IA de l’IgM (32 pour cent étaient positifs) indiquaient que le stade méningo-encéphalitique de la maladie est caractérisé par une réaction dominante de l’IgM intramédullaire, qui était plus élevée que la réaction de l’IgG. La combinaison la plus élevée de sensibilité et de spécificité du diagnostic pour le stade méningo-encéphalitique de la trypanosomose était observée pour les déterminations quantitatives de l’IgM.

(c) Traitement

[Cf. aussi 27: nos. 12707, 12723, 12769, 12773]

La trypanosomose humaine africaine (THA), ou maladie du sommeil, est actuellement en plein essor. La THA se développe en deux stades, le premier impliquant le système hémolymphatique et le second, le système neurologique. Si elle n’est pas traitée, la THA est invariablement létale. Aucun progrès thérapeutique n’a été accompli depuis plus de 40 ans. Le Stade 1 peut être traité avec de la pentamidine et de la suramine mais le stade 2 ne peut être traité qu’avec du mélarsoprol, son dérivé arsenical toxique qui a une incidence de 2 à 12 pour cent d’effets secondaires létaux (encéphalopathie). L’éflornithine n’a jamais été largement utilisée parce qu’elle est difficile à administrer dans des conditions de terrain. Le nifurtimox a été utilisé avec succès dans le traitement de la trypanosomose américaine, ou maladie de Chagas, mais seulement dans le cadre de petites études ou en tant que traitement pour des raisons exceptionnelles. Il existe peu de recherche et de développement pour de nouveaux médicaments dans ce domaine: seul un promédicament est dans la phase de développement clinique, un analogue de la pentamidine qui permet d’espérer que l’on pourra remplacer la pentamidine injectable par un médicament administré par voie orale. Les efforts actuels semblent se concentrer sur une réévaluation des médicaments plus anciens. Un régime de traitement avec du mélarsoprol pendant 10 jours à une dose de 2,2 mg/kg/jour est maintenant dans une phase d’évaluation dans des centres multiples. La réévaluation de l’éflornithine administrée par voie orale est également prévue. En outre, des études sur des combinaisons de médicaments sont recommandées pour déterminer les effets combinés ou synergiques possibles et trouver des façons de réduire la toxicité.

L’éflornithine est la seule nouvelle molécule qui a été homologuée pour le traitement de la trypanosomose humaine africaine au cours des 50 dernières années. C’est le médicament principalement utilisé comme renfort pour les cas d’infections à Trypanosoma brucei gambiense réfractaires au mélarsoprol. La posologie la plus courante pour le traitement de la maladie du sommeil à T. b. gambiense consiste en 100 mg d’éflornithine administrée sous forme d’infusions brèves par kg de poids corporel à des intervalles de 6 h pendant 14 jours (150 mg/kg de poids corporel chez les enfants). Son efficacité contre Trypanosoma brucei rhodesiense est limitée à cause du manque inné de sensibilité de ce parasite basé sur un renouvellement plus élevé de la décarboxylase d’ornithine. Des réactions négatives au médicament au cours de la thérapie avec l’éflornithine sont fréquentes et les caractéristiques sont similaires aux autres médicaments cytotoxiques pour le traitement du cancer. Leur fréquence et leur intensité s’accroissent avec la durée du traitement et la gravité de l’état général du patient. En général, les réactions négatives à l’éflornithine sont réversibles après la fin du traitement. Elles incluent des convulsions (7 pour cent), des symptômes gastrointestinaux comme la nausée, les vomissements et la diarrhée (10 à 39 pour cent), une toxicité pour la moelle osseuse entraînant une anémie, une leucopénie et une thrombo-cytopénie (25 à 50 pour cent), une déficience auditive (5 pour cent chez les patients atteints d’un cancer) et une alopécie (5 à 10 pour cent). Le médicament arrête le développement embryonnaire chez les souris, les rats et les lapins mais l’importance de l’excrétion dans le lait maternel n’est pas connue. La demi-vie moyenne est de 3 à 4 h environ et le volume de répartition de l’ordre de 0,35 litre/kg. L’élimination rénale est de 2 ml par min/kg (iv) et représente plus de 80 pour cent de l’élimination du médicament. La biodisponibilité d’une dose de 10 mg/kg administrée par voie orale était estimée à 54 pour cent. Un des principaux déterminants d’un traitement couronné de succès semble être le niveau de médicament dans le liquide céphalo-rachidien atteint au cours du traitement et il a été démontré que des niveaux supérieurs à 50 mmol/litre doivent être atteints pour parvenir à une élimination homogène des parasites. Sur la base de son mode d’action trypanostatique plutôt que trypanocide, c’est un médicament à action plutôt lente.

La trypanosomose humaine africaine est une maladie létale causée par Trypanosoma brucei gambiense et Trypanosoma brucei rhodesiense qui est réapparue récemment. Cependant, très peu de progrès a été fait dans la mise au point de nouveaux médicaments contre cette maladie. La plupart des médicaments qui sont toujours utilisés ont été développés il y a une ou plusieurs décennies. Ils sont généralement toxiques et leur efficacité est limitée. Le composé introduit le plus récemment, l’éflornithine, n’est utile que contre la maladie du sommeil causée par T. b. gambiense et son prix est prohibitif pour les pays africains en développement. Nous présentons ici une vue d’ensemble des médicaments homologués et utilisés actuellement dans le traitement de cette maladie.

Trois des quatre médicaments actuellement homologués pour le traitement de la trypanosomose humaine africaine (maladie du sommeil) ont été développés il y a plus de cinquante ans. Toutes les thérapies actuelles sont insatisfaisantes pour des raisons variées, y compris une toxicité inacceptable, une efficacité médiocre, une voie d’administration indésirable et une chimiorésistance. Les modes d’action possibles de ces médicaments sont examinés brièvement ainsi que les mécanismes possibles de la résistance. Les perspectives à moyen et long terme pour la mise au point de médicaments efficaces et sans danger sont discutées.

La chimiorésistance dans les trypanosomes africains a été étudiée depuis presque cent ans. Commençant avec les travaux de Paul Ehrlich qui ont conduit à l’hypothèse d’un chimiorécepteur, une réduction de l’absorption nette des médicaments est apparue être la cause la plus fréquente de résistance. Cet examen se concentre donc sur les gènes trypanosomaux transporteurs de médicament. TbAT1 code la perméase de purine P2, qui cause l’influx du mélarsoprol et des diamidines. Une perturbation de TbAT1 chez Trypanosoma brucei réduisait la sensibilité à ces trypanocides. TbMRPA code une pompe putative d’évacuation des conjugats de trypanothione et une surexpression de TbMRPA dans T. brucei cause une résistance au mélarsoprol. Il sera important de déterminer le rôle de TbAT1 et de TbMRPA dans les échecs de traitement de la maladie du sommeil.

La trypanosomose humaine africaine reste une maladie sans traitement efficace. Les progrès récents de la recherche dans la THA suggèrent qu’un vaccin contre la maladie est loin d’être couronné de succès. L’émergence de trypanosomes chimiorésistants rend également des travaux supplémentaires dans ce domaine impératifs. Jusqu’à présent, le traitement du stade précoce de la THA implique l’utilisation de médicaments, la pentamidine et la suramine, qui ont été couronnés de succès. Dans le second stade de la maladie, au cours duquel des trypanosomes résident dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), le traitement dépend exclusivement du composé arsenical, le mélarsoprol. Cela est en grande partie dû à l’incapacité de trouver des composés qui puissent traverser la barrière hématoméningée et éliminer les trypanosomes résidant dans le LCR. Cet examen résume notre compréhension actuelle du traitement de la THA.