7. Trypanosomose expérimentale

(a) Diagnostics

[Cf. aussi 27: nos. 12707, 12779]

(b) Pathologie et immunologie

[Cf. aussi 27: no. 12834]

Les modifications biochimiques du sérum chez les caprins inoculés soit avec Trypanosoma congolense ou Trypanosoma brucei et chez des animaux témoins non infectés ont été étudiées. Les caprins de l’expérience recevaient une première inoculation de trypanosomes le jour 0, étaient traités avec de l’acéturate de diminazène le 49^e jour et recevaient une deuxième inoculation de trypanosomes le 77^e jour de l’expérience durant 136 jours. L’infection était associée au développement d’une anémie, d’une hypoprotéinémie, d’une hypoalbuminémie, d’une hypocholestérémie et d’une hypolipidémie à densité faible et à densité élevée. A la fois dans les inoculations primaires et secondaires, les concentrations d’acides gras libres dans le sérum étaient toutefois significativement plus élevées que celles des animaux témoins. Ces modifications suggèrent que les effectifs croissants de trypanosomes après l’infection chez les caprins nécessitent des lipides et des protéines pour leur croissance alors que la concentration plus élevée d’acides gras libres observée peut contribuer directement au développement de l’anémie puisque l’on sait que les acides gras libres sont potentiellement cytotoxiques et hémolytiques in vitro.

La trypanosomose humaine africaine, aussi connue sous le nom de maladie du sommeil, affecte le SNC dans le stade avancé de la maladie. Si elle n’est pas traitée, cette maladie est invariablement létale et le mélarsoprol, le seul traitement efficace existant de la maladie dans le SNC, est associé dans 10 pour cent des cas à une encéphalopathie réactive grave (PTRE) suivant le traitement, qui peut elle-même entraîner le décès. Nous avons utilisé un modèle reproduisible de la PTRE chez la souris pour étudier la pathogenèse et le traitement de cette condition. Les souris infectées avec Trypanosoma brucei brucei et traitées avec de l’acéturate de diminazène à une dose infracurative développaient une méningoencéphalite grave qui ressemble beaucoup à la PTRE. Nous avions signalé auparavant que la substance P joue un rôle important dans la PTRE. Nous avons étudié l’effet de la perturbation du codage du gène pour le récepteur de NK1 chez les souris sur la réaction clinique et neuroinflammatoire dans ce modèle. Après l’induction de la PTRE, les souris NK1^-/- présentaient une réduction significative de l’affaiblissement clinique par rapport aux souris NK1^+/+, mais la gravité de la réaction neuroinflammatoire était significativement plus importante chez les souris NK1^-/-. Pour explorer les mécanismes de ce phénotype dissocié, nous avons traité les souris NK1^-/- infectées avec des antagonistes aux récepteurs de NK2 et de NK3, soit séparément, soit en combinaison. Alors qu’aucun de ces traitements avec les antagonistes n’affectait le résultat clinique, un traitement combiné avec les antagonistes à NK2 et NK3 réduisait significativement le niveau de classification neuroinflammatoire chez les souris NK1^-/-. Par conséquent, les réactions cliniques et neuroinflammatoires à une invasion parasitaire peuvent être causées par différentes voies et la réaction neuroinflammatoire est altérée par une utilisation alternative du récepteur de tachykinine. Ces conclusions pourraient être exploitées pour mettre au point de nouvelles thérapies anti-inflammatoires dans la trypanosomose humaine africaine en modulant le récepteur de NK1 ainsi que le parasite.

Le gène 70.1 de la protéine de choc thermique (HSP) se trouve sur le chromosome 17 des souris parmi les candidats pour Tir1, le locus quantitatif majeur associé à une réaction à une infection à Trypanosoma congolense. Pour évaluer si le gène HSP70.1 est impliqué dans la réaction, nous avons comparé la sensibilité de souris C57BL/6 J sans HSP70.1, de souris résistantes de type sauvage C57BL/6 J et de souris A/J sensibles. Aucune différence n’a été observée entre les souris C57BL/6 J sans HSP70.1 et les souris C57BL/6 J de type sauvage en ce qui concerne la durée de la survie et les niveaux de parasitémie et d’anémie, ce qui suggère qu’il n’y a pas d’implication du gène HSP70.1 dans la maîtrise d’une infection à T. congolense. Le cours de l’infection était nettement différent entre les souris A/J et les souris C57BL/6 J. Les souris A/J présentaient un mode de survie en deux phases, qui semblait associé aux deux vagues de parasitémie élevée mais elles ne développaient qu’une anémie modérée. Les souris C57BL/6 J contrôlaient bien la parasitémie mais développaient une grave anémie au stade avancé de l’infection.

La libération d’acide sialique (SA) dans le sérum par des souris BalbC infectées avec Trypanosoma congolense a été étudiée. Un accroissement progressif du niveau d’acide sialique dans le sérum, correspondant à l’anémie et à la parasitémie a été observé. Au niveau de parasitémie maximum, le niveau d’acide sialique total provenant des érythrocytes diminuait de 45 pour cent environ. Une augmentation régulière de l’activité de sialidase dans le sérum et un hématocrite faible accompagné par un accroissement de la parasitémie ont été observés. Le rôle possible d’une sialidase secrétée dans le sérum par la forme sanguine de Trypanosoma congolense et le développement d’une anémie dans la pathogenèse de la trypanosomose sont discutés.

L’interaction entre le parasite protozoaire du sang, Trypanosoma brucei et le parasite nématode gastrointestinal, Strongyloides ratti, a été étudiée chez des rats albinos sélectionnés dans une lignée différente. Les rats étaient répartis en groupes et infectés soit uniquement avec T. brucei ou S. ratti, soit simultanément avec les deux parasites. La parasitémie dans le sang et l’hématocrite, la production d’œufs/larves dans les fèces, le nombre de nématodes adultes et la capacité de survie ont été surveillés afin d’évaluer les effets interactifs des infections. Tous les rats infectés avec des trypanosomes devenaient parasitémiques une semaine après l’infection mais, ce qui est surprenant, la parasitémie était plus élevée dans le groupe infecté avec un seul parasite que dans le groupe infecté simultanément avec les deux parasites. En outre, tous les animaux infectés uniquement avec T. brucei étaient morts 14 jours après l’infection, tandis que les animaux avec une infection simultanée étaient toujours vivants le 28e jour suivant l’infection, lorsque l’expérience s’est terminée. Une infection simultanée résultait en un accroissement significatif de la production quotidienne d’œufs/larves de S. ratti dans les fèces (P < 0,01) mais un nombre moins élevé de nématodes adultes était récupéré dans l’intestin des rats disséqués le 8e jour après l’infection. Si l’on combine ces résultats, cela suggère que T. brucei et S. ratti interagissent d’une façon qui réduit leurs effets pathogènes, résultant en une diminution du niveau de parasitémie et du nombre de nématodes dans les intestins et en une durée de vie accrue des rats infectés. Ces résultats diffèrent des attributs immunosuppresseurs classiques de T. brucei. Ils sont discutés dans le contexte des réactions immunitaires possibles qui pourraient y avoir contribué et de la signification potentielle des conclusions dans une méthode alternative de contrôle de la trypanosomose.

L’infection des humains avec Trypanosoma brucei cause la maladie du sommeil, qui est invariablement létale si elle n’est pas traitée. Le cours de l’imfection est caractérisé, entre autres, par des dégâts à des organes multiples, y compris des dysfonctionnements cardiovasculaires tels que l’hypotension et l’effondrement de la barrière hématoméningée. Ce dernier conduit éventuellement à l’invasion du système nerveux central par le parasite et finalement au décès du patient. L’oxyde nitrique (NO) synthétisé à partir de l’arginine-L par l’intermédiaire de la synthase endothéliale de NO (eNOS) est impliqué dans le contrôle du tonus et de la perméabilité vasculaire. La présente étude explore l’effet d’une infection à T. brucei sur la réaction vasomotrice in vitro dépendant de l’endothélium des aortes isolées de souris. Des anneaux d’aorte ont été ont été suspendus dans les chambres des organes pour enregistrer la tension isométrique. La relaxation dans l’endothélium causée par NO en réponse à de l’acétylcholine (10^-9 à 10^-5 M) était nettement plus forte chez les souris infectées que chez les souris témoins (P < 0,05), alors que la vasodilatation indépendante de l’endothélium pour un donneur exogène de NO, le sodium nitroprussique, était comparable dans les deux groupes. La contraction stimulée par la norépinéphrine était également comparable en l’absence ou en la présence de l’inhibiteur de la synthase de NO, l’ester méthylique N^w-Nitro-L-arginine (L-NAME; 10^-4M) dans les deux groupes. Il y avait une bonne corrélation de la plus forte relaxation dans l’endothélium chez les souris infectées avec une multiplication par 3,5 du niveau de protéine eNOS dans ces aortes par rapport à celles des souris témoins (P = 0,05). Par conséquent, une infection à T. brucei accroît l’expression de la protéine eNOS dans l’endothélium, entraînant une vasodilatation prononcée. Une surproduction de NO dans la trypanosomose peut être impliquée dans l’hypotension généralisée observée et dans une perméabilité vasculaire accrue qui facilite l’invasion par T. brucei des tissus voisins et sa pénétration dans le système nerveux central au cours des phases ultérieures de l’infection.

(c) Chimiothérapie

[Cf. aussi 27: nos.12663, 12822]

L’activité antitrypanosomienne de 101 extraits bruts dans de l’éthanol tirés de 88 plantes médicinales provenant de Côte d’Ivoire a été déterminée in vitro en utilisant Trypanosoma brucei rhodesiense. Parmi ces extraits, 8 démontraient une bonne activité (valeurs IC₅₀ inférieures ou égales à 8 mg/ml), 37 présentaient une activité faible (valeurs IC₅₀ entre 25 et 8,1 mg/ml) et 56 n’avaient aucune activité (valeurs IC₅₀ supérieures ou égales à 25 mg/ml). Les extraits d’Enantia polycarpa (Annonaceae) et de Trichilia emetica (Meliaceae) étaient les plus prometteurs. Leurs valeurs IC₅₀ étaient de 0,5 et de 0,04 mg/ml, respectivement, et leur indice de sélectivité de 616 et de 209, respectivement. C’est la première fois qu’une activité antitrypanosomienne in vitro de ces deux plantes est signalée. Leur activité élevée en fait des candidates pour isoler des composés qui pourraient être développés en de nouvelles structures pour des programmes de mise au point de médicaments contre la trypanosomose africaine. Sept des extraits testés présentaient une activité antipaludique contre la souche K1 de Plasmodium falciparum avec des valeurs IC₅₀ inférieures à 4 mg/ml. L’activité la plus élevée a été trouvée pour l’écorce de la tige d’Enantia polycarpa avec une valeur IC₅₀ de 0,126 mg/ml.

Les diamidines, et la pentamidine en particulier, sont depuis longtemps connues en tant qu’agents chimiothérapeutiques contre les maladies infectieuses. Leur sélectivité est dûe principalement à l’accumulation sélective par le pathogène plutôt que par la cellule des hôtes; et une résistance acquise est fréquemment le résultats de changements dans le transport du produit à travers les membranes. Ici, les progrès récents dans l’élucidation des mécanismes du transport de la diamidine dans trois protozoaires pathogènes importants, Trypanosoma brucei, Leishmania et Plasmodium falciparum, sont examinés et les implications pour la chimiorésistance sont discutées.

Des extraits méthanoliques et aqueux tirés de 43 espèces végétales, choisies à partir de données ethnobotaniques ou de données chimiotaxonomiques, ont été criblées pour leur activité antiprotozoaires contre Leishmania donovani et Trypanosoma brucei brucei. L’activité cytotoxique contre les cellules KB a également été déterminée. Huit extraits avaient des valeurs IC₅₀ inférieures à 10 mg/ml contre Leishmania donovani. L’espèce la plus active était Triclisia patens avec une valeur IC₅₀ de 1,5 mg/ml contre Leishmania donovani. Annona purpurea et Alstonia macrophylla avaient des valeurs IC₅₀ inférieures à 10 mg/ml contre Trypanosoma brucei brucei. Annona purpurea était l’extrait le plus cytotoxique contre les cellules KB.

Les séquences génomiques des maladies parasitaires sont rapidement en train de devenir disponibles et, récemment, la séquence complète de Plasmodium falciparum a été publiée. Cette révolution génomique a beaucoup promis, y compris l’identification de nouvelles cibles pour les médicaments et de nouveaux traitements chimiothérapeutiques pour lutter contre les maladies parasitaires. Pour utiliser efficacement cette information, des outils génomiques, tels que la bioinformatique, les microréseaux, la protéomique et la génomique chimique, seront nécessaires pour identifier les cibles potentielles des médicaments et permettre le développement de composés candidats optimisés. L’information générée à partir de ces instruments fournira un lien essentiel entre l’analyse génomique et la découverte de médicaments.

Dans la trypanosomose humaine africaine (THA), les parasites envahissent le système nerveux central (SNC), entraînant le développement d’une méningo-encéphalite et un processus de démyélinisation irréversible, qui conduit au décès du patient à moins qu’un traitement spécifique soit administré. Parmi les trypanocides expérimentaux, le mégazol dérivé du nitroimidazole à lui seul ne guérit pas le stade avancé de la maladie testé dans des modèles de souris; cependant l’association de suramine et de mégazol peut guérir les souris infectées sans implication du SNC. Nous avons récemment mis au point un modèle expérimental de THA avec une diminution brutale à la fois de l’ingestion alimentaire et du poids corporel, qui peut être un indice efficace du début de la phase méningo-encéphalitique. A l’aide de ce modèle, nous avons testé cette hypothèse en examinant l’efficacité exclusive d’une association de mégazol et de suramine pour éliminer les trypanosomes dans le SNC. Des rats Sprague-Dawley ont été infectés avec la souche AnTat 1.1E de Trypanosoma brucei brucei. L’ingestion alimentaire et le poids corporel ont été mesurés tous les jours à partir du jour de l’infection jusqu’au jour du décès. L’hématocrite a été mesurée deux fois par semaine. Le traitement consistait en 20 mg de suramine seulement par kg de poids corporel administrés par voie intrapéritonéale (i.p.), ou en trois doses quotidiennes (80 mg/kg) de mégazol administrées per os, ou de suramine (20 mg/kg, i.p.) suivies 24 heures plus tard par trois doses quotidiennes (80 mg/kg) de mégazol administrées per os. Le traitement était suivi par un accroissement du poids corporel quotidien et de l’ingestion alimentaire similaire à ceux des animaux témoins, deux semaines après le traitement. L’anémie qui se développait après l’infection disparaît également comme l’indiquent les mesures de l’hématocrite. Les rats traités avec du mégazol seulement mouraient 29 jours environ après le traitement et ceux traités avec de la suramine après 26 jours environ. Sept mois plus tard, aucun symptôme de rechute n’a été observé chez 10 des 12 rats traités avec la combinaison thérapeutique, ce qui indique que ce régime chimiothérapeutique était curatif. Les résultats corroborent nos conclusions précédentes, à savoir que la diminution du poids corporel peut constituer un indice du diagnostic du début de la phase méningo-encéphalitique.

Neuf peptides antimicrobiens cationiques distincts du point de vue biochimique ont été testés in vitro pour étudier leurs effets sur les formes sanguines et procycliques (insecte) des trypanosomes africains, les parasites protozoaires qui causent la maladie du sommeil africaine chez les humains et la trypanosomose chez les animaux domestiques. A de faibles concentrations, un peptide inhibait totalement la croissance des formes sanguines, un peptide inhibait les formes procycliques et cinq peptides inhibaient les deux stades du cycle biologique des trypanosomes. Les peptides ont également été testés sur Sodalis glossinidius, un symbionte bactérien des glossines. Sodalis glossinidius était très résistant à sept des neuf peptides, y compris les deux peptides qui inhibaient spécifiquement soit les formes sanguines, soit les formes procycliques et à trois des cinq peptides qui inhibaient les deux stades du cycle biologique des trypanosomes. Les résultats indiquent que plusieurs de ces peptides peuvent être des candidats idéals pour le traitement des mammifères infectés par des trypanosomes ou pour une expression transgénique chez S. glossinidius en tant que stratégie visant à inhiber la survie, le développement et la maturation des trypanosomes chez les glossines et à perturber la transmission de la maladie du sommeil africaine.

Une infestation avec des helminthes parasitaires est un problème fréquent dans les populations humaines du tiers-monde et elle est omniprésente chez le bétail et les autres animaux domestiques. La glycoprotéine P (Pgp), le dispositif d’évacuation hors de la membrane cellulaire, apparaît contribuer à la résistance anthelminthique. Pgp a été identifiée à partir des deux phyla des helminthes parasitaires, Platyhelmintha et Nematoda, et des altérations des niveaux d’expression et des fréquences des allèles de Pgp dans les populations résistantes aux anthelminthiques ont été observées dans les nématodes. La localisation de Pgp a été étudiée dans le nématode non parasitaire Caenorhabditis elegans et dans le parasite des ovins, Haemonchus contortus, en utilisant des anticorps monoclonaux spécifiques ou des lectines. Les agents de désactivation utilisés dans les études humaines, tels que le vérapamil (VPL) bloquant le canal du calcium, semblent avoir des effets similaires sur les helminthes que sur les cellules cancéreuses chez les humains: l’efficacité de la chimiothérapie est accrue dans les parasites résistant au médicament lorsque des agents de désactivation sont administrés avec l’anthelminthique. Le rôle fonctionnel de la glycosylation de Pgp a également été étudié au moyen d’une lectine spécifique aux résidus d’ a-mannosyl et montrait que la résistance peut être associée à une affinité réduite de la lectine pour les sites de Pgp et que l’on peut obtenir une désactivation de 50 pour cent de la résistance aux benzimidazoles (BZ) en utilisant cette lectine. En outre, les connaissances actuelles sur le rôle de la Pgp dans les mécanismes moléculaires de la chimiorésistance dans le genre du protozoaire parasitaire Trypanosoma sont discutées. Dans certaines espèces de Trypanosoma, il a été démontré que la chimiorésistance était associée à une absorption réduite et dans certaines autres, à une évacuation accrue. Plusieurs séquences de codage de Pgp chez les trypanosomes ont été décrites. Contrairement aux données précédentes, la plupart des observations récentes, basées sur la surexpression expérimentale de Pgp dans Trypanosoma brucei, indique une implication possible dans le mécanisme de la chimiorésistance dans ce parasite.

Les trypanosomatides sont les agents causant la maladie du sommeil africaine, la maladie de Chagas et les différentes manifestations de la leishmaniose. De nouveaux médicaments pour traiter ces protozoaires parasitaires sont requis d’urgence puisque les médicaments actuels ne sont pas satisfaisants, en particulier à cause de leurs graves effets secondaires négatifs. Dans les trypanosomes et les leishmanias, le système de réductase de glutathione/glutathione presque omniprésent est remplacé par de la trypanothione et une réductase de trypanothione. Le rôle essentiel de la réductase de trypanothione dans le métabolisme du thiol chez le parasite et son absence chez l’hôte mammifère fait de cet enzyme une molécule cible très attrayante pour la mise au point de médicaments contre les trypanosomatides basés sur la structure. La présente communication fournit une vue d’ensemble des catégories connues d’inhibiteurs de la réductase de trypanothione et de leur activité in vitro contre des protozoaires parasitaires. Les (dés)avantages des différents types de composés en tant que candidats potentiels pour des médicaments ainsi que les approches modernes, basées sur l’informatique, à l’identification de nouvelles pistes sont discutés.

Nous avons étudié l’activité biologique de trois complexes de métaux récemment synthétisés de dérivés de triazole-pyrimidine qui avaient été observés inhiber la croissance in vitro des épimastigotes de Trypanosoma cruzi et des formes procycliques de T. brucei brucei. Nous avons analysé l’effet inhibiteur possible de ces composés sur la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines et sur l’ultrastructure et l’excrétion des métabolites par ces parasites. La synthèse de l’ARN était inhibée par les trois complexes testés. Ces complexes entraînaient également des anomalies dans les organelles principales (ex: le noyau, le cinétoplaste et les mitochondries). En outre, ces complexes peuvent être capables d’altérer l’excrétion des métabolites par les parasites.

Peu de progrès a été accompli dans le traitement de la trypanosomose africaine au cours des dernières décennies. La L-carnitine joue un rôle majeur dans la production d’énergie basée sur la glycolyse chez les trypanosomes sanguins car elle stimule une production constante d’ATP. Pour vérifier si l’administration de l’isomère D-carnitine pourrait exercer une inhibition compétitive sur la voie métabolique de la forme L, résultant peut-être en une inhibition de la réplication du parasite, plusieurs formulations de ce composé ont été testées sur Trypanosoma lewisi et chez T. brucei rhodesiense sur des modèles de rongeurs. Des dosages élevés par voie orale de D-carnitine et de proprionyl-D-carnitine se sont avérés non toxiques pour les animaux et ont entraîné une inhibition de la croissance du parasite de 50 pour cent de manière réversible, c’est-à-dire compétitive. Un mécanisme possible pourrait être une interférence dans l’activité de kinase de pyruvate et donc dans la production d’ATP. Si l’on considère à la fois l’absence de toxicité et l’activité d’inhibition, la D-carnitine peut avoir un rôle à jouer dans le traitement de la trypanosomose africaine, en association avec les médicaments trypanocides disponibles.

Les peptides antimicrobiens sont des composants des systèmes immunitaires innés d’une grande variété d’organismes eucaryotes et ils sont en train d’être développés sous forme d’antibiotiques dans la lutte contre les infections bactériennes et fongiques. Nous avons exploré les activités potentielles des peptides antimicrobiens contre le trypanosome africain Trypanosoma brucei, un parasite protozoaire transmis par un vecteur qui est responsable d’une morbidité et d’une mortalité significatives à la fois chez les humains et chez les animaux. Trois catégories de peptides antimicrobiens chez les mammifères ont été testées: les défensines á, les défensines â et les cathélicidines. Bien que des membres de ces trois catégories de peptides antimicrobiens présentent une activité, ceux tirés de la catégorie des cathélicidines étaient les plus efficaces, éliminant à la fois les formes procycliques et les formes sanguines du parasite. Le mécanisme de l’action des cathélicidines contre T. brucei implique la perturbation de l’intégrité de la membrane de surface. L’administration des peptides antimicrobiens de la catégorie des cathélicidines à des souris atteintes du stade avancé d’une infection à T. brucei diminuait intensément la parasitémie et prolongeait la survie. Ces résultats mettent en évidence l’utilisation potentielle des peptides antimicrobiens pour le traitement de la trypanosomose africaine.

La protéinase majeure de la cystéine dans les lysosomes des trypanosomes africains est une cible possible pour une nouvelle chimiothérapie de la maladie du sommeil. Cet enzyme à effet de cathepsine L est appelé rhodesain et brucipain chez Trypanosoma brucei rhodesiense et Trypanosoma brucei brucei, respectivement. Trois inhibiteurs puissants et sélectifs dipeptidyl de la cathepsine L ont été étudiés pour leurs activités trypanocides in vitro en utilisant les formes sanguines de T. b. brucei adaptées à la culture. Lorsqu’on les comparait aux inhibiteurs généraux de la protéinase de cystéine utilisés précédemment par nous-mêmes et par d’autres chercheurs, les inhibiteurs actuels avaient de meilleurs indices de sélectivité et des activités antitrypanosomiennes comparables à celles des médicaments contre la maladie du sommeil disponibles dans le commerce. Avec du rhodesain recombinant purifié, des valeurs puissantes k_inact/K_i pouvant atteindre 2,3×10⁶ M^-1 s^-1 ont été enregistrées avec les inhibiteurs. Tous les inhibiteurs bloquaient également la protéinolyse dans le lysosome, ce qui est compatible avec l’inhibition de rhodesain/brucipain. En conclusion, les données corroborent le potentiel des inhibiteurs de cathepsine L pour une mise au point rationnelle de médicaments contre les trypanosomes.

Au cours d’une enquête ethnopharmacologique sur les plantes médicinales antiparasitaires utilisées en Côte d’Ivoire, dix-sept plantes ont été identifiées et ramassées. Des extraits polaires, non polaires et alcaloïdes de diverses parties de ces espèces ont été évalués in vitro lors d’un criblage de médicaments antiparasitaires. Les activités antipaludiques, leishmanicides, trypanocides, anthelminthiques et contre la gale ont été déterminées. Parmi les plantes sélectionnées, Anogeissus leiocarpus et Terminalia glaucescens avaient une forte activité contre Plasmodium falciparum. Lawsonia inermis, prescrite sélectivement contre la trypanosomose, présente des activités trypanocides intéressantes ainsi que quinze autres plantes. Des activités anthelminthiques ont été trouvées chez dix espèces actives et deux espèces (Uvaria afzelii et Monodora myristica) étaient actives contre les acariens.

Les trypanosomes causent la maladie du sommeil africaine qui affecte des millions d’humains et d’animaux. Nous avons testé une protéine associée aux microtubules des trypanosomes (MAP p15) en tant que vaccin chez les souris et nous montrons que p15 (indigène ou recombinant) générait jusqu’à 100 pour cent de protection contre une exposition autrement létale à une souche hétérologue de Trypanosoma brucei. Nous avons également testé l’adénovirus en tant que système d’administration du vaccin et nous montrons que le vecteur adénoviral contenant le gène p15 ou l’adénovirus témoin contenant le gène lacZ généraient une réaction de protection et présentaient une forte prolifération de cellules T CD8+. Ces résultats suggèrent que la protéine p15 elle-même est un vaccin efficace et que l’adénovirus peut être utilisé pour déclencher une réaction cellulaire immunitaire non spécifique.

La découverte et l’optimisation de composés antiparasitaires ont bénéficié des méthodes fondées sur la technologie de l’information récemment mises au point dans le processus moderne de développement de médicaments. La génération de modèles informatiques permet le criblage automatique, rentable et rapide de bases de données virtuelles de composés pour découvrir les molécules biologiquement actives. Deux sources d’information sont disponibles: la configuration de médicament basée sur la structure utilise l’information sur la maladie cible. Nous décrivons deux approches automatiques différentes, réalisées sous forme du programme rapide FlexX et du programme d’élaboration LUDI de novo. Par contre, la configuration basée sur les ligands nécessite les structures et les données expérimentales de composés biologiquement actifs. Les cibles parasitaires et les composés antiparasitaires étudiés par le biais de méthodes variées fondées sur la technologie de l’information incluent la réductase du trypanothione dans le trypanosome, les biphosphonates antiprotozoaires et la déshydrogénase de glycéraldéhyde-3-phosphate dans les glycosomes du trypanosome.